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干货|单克隆抗体研发全景概述

2017/10/21 23:59:55 来源:抗体圈 []

原标题:干货|单克隆抗体研发全景概述

抗体是一种由效应B细胞分泌的免疫球蛋白,协助免疫系统鉴别、中和抗原或其他外来物质。阅读yibencaijing.net1975年,Kohler和Milstein首先建立了杂交瘤技术。该技术通过体外持续培养骨髓瘤细胞,融合可分泌抗体的B淋巴细胞,再次经黄嘌呤氨基蝶呤胸苷筛选及克隆化得到大量单克隆细胞株。这一技术为治疗性单克隆抗体的发展奠定了基础。

抗体是具有4条多肽链的对称结构,其中2条较长、相对分子量较大的相同的重链(H链);2条较短、相对分子量较小的相同的轻链(L链)。链间由二硫键和非共价键联结形成一个由4条多肽链构成的单体分子。轻链有κ和λ两种,重链有μ、δ、γ、ε和α五种。 整个抗体分子可分为恒定区和可变区两部分。原文http://www.yibencaijing.net/在给定的物种中,不同抗体分子的恒定区都具有相同的或几乎相同的氨基酸序列。可变区位于"Y"的两臂末端。在可变区内有一小部分氨基酸残基变化特别强烈,这些氨基酸的残基组成和排列顺序更易发生变异区域称高变区。高变区位于分子表面,最多由17个氨基酸残基构成,少则只有2~3个。高变区氨基酸序列决定了该抗体结合抗原抗原的特异性。一个抗体分子上的两个抗原结合部位是相同的,位于两臂末端称抗原结合片段(antigen-binding fragment, Fab)。"Y"的柄部称结晶片段(crystalline fragment,FC),糖结合在FC 上。版权http://www.yibencaijing.net/

单克隆抗体的发展经历了四个阶段,分别为:鼠源性单克隆抗体、嵌合性单克隆抗体、人源化单克隆抗体和全人源单克隆抗体。

鼠源性单克隆抗体(-omab,莫单抗):鼠杂交瘤单克隆抗体主要是将来源于免疫接种过的小鼠的B 细胞与骨髓瘤细胞融合,继而筛选出既能无限增殖又能分泌抗体的鼠杂交融合细胞,进而进行筛选、抗体制备和抗体纯化。

嵌合性单克隆抗体(-ximab,昔单抗):指用人的恒定区取代小鼠的恒定区,保留鼠单抗的可变区序列,形成一个人-鼠杂合的抗体。其研制程序快,可大幅度降低异源抗体的免疫原性,却几乎保持亲本鼠单抗全部的特异性和亲和力。另外,它还具有人抗体的效应功能,如补体固定、抗体依赖细胞介导的细胞毒作用(ADCC,antibody dependent cell-mediated cytotoxicity)等。

人源化单克隆抗体(-zumab,珠单抗):利用现有的无数已详细分析过的小鼠抗体,取其与抗原直接接触的那段抗体片段(互补决定区,CDR)与人的抗体框架嫁接,经亲和力重塑,可维持其特异性和大部分的亲和力,同时几乎去除免疫原性和毒副作用。

全人源单克隆抗体(-umab):其抗体的可变区和恒定区都是人源的,去除免疫原性和毒副作用。来自http://www.yibencaijing.net/全人源抗体制备的相关技术主要有:人杂交瘤技术、EBV 转化 B 淋巴细胞技术、噬菌体显示技术(phage display)、转基因小鼠抗体制备技术(transgenic mouse)和单个B细胞抗体制备技术等。

由人源化和全人源抗体制备的人源化和全人源抗体药物因其具有高亲和力、高特异性、毒副作用小的特点,克服了动物源抗体及嵌合抗体的各种缺点,已经成为了治疗性抗体药物发展的必然趋势。

截止发稿之时,FDA已经批准50余种单克隆抗体类药物,其中多个药物实现了超级重磅炸弹级别的销售额。本文在2017年发表的《单克隆抗体药物研究进展》一文(作者赵晨曦等)的基础上,补充了各种单抗药物的国内申报情况与国内外市场情况。

1靶向肿瘤相关分子单克隆抗体进展

迄今为止,治愈肿瘤仍然是临床治疗面临的挑战。当手术、放疗和化疗无法控制肿瘤的发展进程,抗体成为肿瘤治疗的重要辅助手段。与传统药物相比,治疗性抗体不仅可以反复给药,同时具有高靶向性、低毒副作用和疗效好等特征。一本财经网下文根据单克隆抗体作用特点,通过抑制肿瘤生存的关键分子、激活针对肿瘤的免疫固有性和适应性及抗体偶联细胞毒药物3个方面介绍单克隆抗体在肿瘤治疗领域的应用。

1.1 抑制肿瘤生存的关键分子

1.1.1 CD20

1.1.1.1 概述

B淋巴细胞表面标志物CD20初始表达于Pro-B细胞(CD45R+,CD117+),随着B细胞的成熟表达不断增加。CD20在分化成熟的浆细胞、正常造血干细胞及其他类型造血细胞系均无表达。因此,CD20成为治疗B淋巴细胞白血病的分子药靶。

1.1.1.2代表药物

(1)Rituximab,中文名利妥昔单抗,商品名Rituxan,美罗华。

由罗氏公司开发,1997年11月获得FDA批准用于临床肿瘤治疗。利妥昔单抗是一种靶向CD20的嵌合型单克隆抗体,不仅能够直接抑制B细胞增殖、诱导CD20+B细胞凋亡,同时可通过ADCC和CDC杀死肿瘤细胞。推荐http://www.yibencaijing.net/

根据罗氏公司的2016年年报,美罗华2016年总销售额达73亿瑞士法郎。

美罗华已经获准进口,根据重庆市最近的中标信息,10mL:0.1g与50mL:0.5g规格的单价分别为3780元与17431.7元。

目前,国内仅有正大天明申报了利妥昔单抗注射液,且已于2016年9月4日获准临床。

(2)Ibritumomab Tiuxetan,中文名替伊莫单抗,商品名Zevalin。

由Spectrum Pharms公司研发,2002年2月获FDA批准。替伊莫单抗是一种典型放射性同位素偶联物。替伊莫单抗除促进B细胞凋亡,亦可募集放射性核素如α粒子或β粒子进入药靶,进一步增强肿瘤细胞杀伤效果。

本品尚未进口至中国,进口临床申请尚在审评中。暂无国内企业的申请记录。

(3)Ofatumumab,中文名奥法妥木单抗,商品名Arzerra。

由诺华公司研发,2009年11月获FDA批准,用于用于治疗慢性淋巴细胞白血病。Ofatumumab的CD20结合表位与利妥昔单抗完全不同,亲和力更强,亦是通过ADCC和CDC途径发挥作用。

诺华公司的年报未披露本品的销售额。

本品尚未获准进口,其进口临床申请尚在审评中。暂无国内企业的申报记录。

(4)Obinutuzumab,商品名Gazyva。

罗氏公司研发的首个Ⅱ型糖基化的二代全人源抗CD20单克隆抗体,2013年11月获得FDA批准。

Obinutuzumab单抗属于无岩藻糖基抗体。在抗体制备的过程中过表达N-乙酰氨基葡萄糖转移酶3和高尔基体α-甘露糖苷酶Ⅱ(Golgimannosidase 2),降低抗体海藻糖含量,进而增强ADCC效应。Obinutuzumab与CD20的结合表位与利妥昔单抗存在重叠区域,也具有直接诱导细胞死亡的作用。研究发现obinutuzumab对CLL和非霍奇金淋巴瘤(NHL)细胞的抑制活性强于利妥昔单抗。

在去年美国血液学会年会上公布的临床Ⅲ期试验结果表明,Gazyva与化疗相结合,在治疗滤泡性淋巴瘤时比美罗华疗效更好。此外,Gazyva对急性髓性白血病、多发性硬化症和间皮细胞瘤,以及和罗氏与艾伯维合作开发的Venclexta联合使用针对慢性淋巴细胞白血病的治疗试验均已取得一定进展。

罗氏公司2016年年报未披露本品的具体销售额,但却指出比2015年同比增长52%。

Obinutuzumab本品尚未获准进口,但于近期完成了进口临床申请的审评。无国内企业的申报记录。

(5)Ocrelizumab,商品名Ocrevus。

2017年3月年美国罗氏基因泰克公司人源化抗体(90%~95%人源化)ocrelizumab上市用于治疗多发性硬化症。Ocrelizumab比第一代抗CD20单抗美罗华治疗效果明显,ADCC作用强,免疫原性低。用药时间间隔长的特点显著改善患者依从性。

罗氏公司曾经于2007年递交过本品的进口临床,但却于2009年终止了审评程序。

1.1.2 HER2

1.1.2.1概述

HER2是一种具有酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白,属于表皮生长因子受体(HER)家族成员之一。HER家族包括HER1(erbB1,EGFR)、HER2(erbB2,NEU)、HER3(erbB3)及HER4(erbB4)。HER家族成员在细胞生理过程中发挥重要调节作用,通常经配体结合或相互之间形成二聚体介导信号转导。研究发现,HER2不仅与肿瘤的发生发展密切相关,同时也可作为重要的乳腺癌预后判定指标。靶向HER2的单克隆抗体能够下调HER2表达水平并抑制肿瘤生长。

1.1.2.2代表药物

(1)Trastuzumab,中文名曲妥珠单抗,商品名Herceptin(赫赛汀)。

罗氏研发、1998年11月获得FDA批准的人源化抗HER2抗体Herceptin)结合HER2直接阻断表皮生长因子—HER2信号传导通路,抑制肿瘤生长。

根据罗氏公司2016年年报,本品2016年销售额为67.82亿元瑞士法郎。

本品已经获准进口。根据重庆市2017年7月的招标信息,本品20mL:440mg规格的价格为22907.2元。

华兰生物与正大天晴的临床申报已经获准。

(2)Pertuzumab,中文名帕妥珠单抗,商品名Perjeta。

罗氏公司研发,且于2012年6月获得FDA批准的人源化抗HER2,用于治疗HER2阳性的转移性乳腺癌。帕妥珠单抗结合HER2后阻断HER2受体与其他HER家族受体二聚化进而抑制肿瘤生长和转移。

根据罗氏公司2016年年报,本品于2016年的销售额为18.46亿元瑞士法郎。

本品尚未获准进口,但罗氏公司的进口临床申报已经获准临床。暂无国内企业的申报记录。

1.1.3 VEGF/VEGFR2

1.1.3.1概述

血管内皮生长因子(VEGF)在诱导血管发生和生成、增强血管渗透性、内皮细胞生长、促进细胞迁移及抑制细胞凋亡等方面发挥关键作用。因此,VEGF及其受体VEGFR2成为肿瘤治疗的药物靶点。

1.1.3.2代表药物

(1)Bevacizumab,中文名贝伐珠单抗,商品名Avastin。

罗氏公司研发、且于2004年5月获FDA批准的靶向VEGF单抗,用于治疗转移性结肠癌。重组人源贝伐珠单抗IgG1包含结合VEGF鼠源单抗的互补决定区以及人源抗体框架结构区。贝伐珠单抗此后扩展应用于肺癌、乳腺癌、肾癌及老年性黄斑变性等眼部疾病。

根据罗氏公司2016年年报,本品于2016年的销售额为67.83亿瑞士法郎。

本品已经获准进口,根据重庆市2017年7月最新的招标信息,4mL:100mg规格的单价为5216.92元。

正大天晴的临床申报已经获准临床。

(2)Ramucirumab,中文名雷芦单抗,商品名Cyramza。

礼来公司公司研发、2014年获FDA批准的公司研发的抗VEGFR2单克隆抗体。雷莫芦单抗阻断配体VEGF-A、VEGF-C和VEGF-D与受体VEGFR2的结合,可有效阻断肿瘤的血供,进而达到抑制肿瘤生长的目的。临床主要用于治疗目前最常见且致命的晚期转移癌,包括胃癌、非小细胞型肺癌及结直肠癌。

礼来公司年报未披露本品具体的销售额。

礼来公司的进口临床申请已经获批准,暂无国内企业的申报记录。

1.1.4EGFR

1.1.4.1概述

EGFR(HER1,cErbB-1)属于HER家族。EGFR不仅调节人体正常细胞生长,肿瘤发生后也促进肿瘤细胞增殖。表皮生长因子(EGF)和转化生长因子α(TGF-α)活化膜受体EGFR酪氨酸激酶,促进EGFR构象变化形成二聚体,激活下游信号包括Ras、Raf和PI3K-AKT等。临床研究发现,通过抗体阻断EGFR可以抑制直肠癌等肿瘤细胞通过上述信号通路引发的血管再生、肿瘤转移及耐药。

1.1.4.2代表药物

(1)Cetuximab,中文名西妥昔单抗,商品名Erbitux。

默克雷兰诺公司研发、2004年2月批准的嵌合型IgG1,用于治疗转移性结直肠癌、转移性非小细胞肺癌和头颈部癌症。西妥昔单抗不仅可以阻断生长因子与EGFR相互作用,同时也直接阻断突变EGFR配体非依赖的信号通路,进而获得抑制肿瘤发生发展的效用。

根据默克公司2016年年报,本品2016年销售额为8.80亿欧元。

本品尚未获准进口,亦无进口或国产申报记录。

(2)Panitumumab,中文名帕尼单抗,商品名Vectibix。

Amgen公司研发、2006年9月获FDA批准的全人源化IG2,用于治疗EGFR阳性转移性结肠癌。尽管IgG2型帕尼单抗比IgG1型西妥昔单抗人源化程度高、更易结合EGFR并阻断EGF或TGFα配体与EGFR结合,抑制其酪氨酸激酶活性及肿瘤细胞增殖,但是在转移性结肠癌的临床研究中并没有发现显著差别。

根据Amgen公司的2016年年报,本品2016年的全球销售额为6.11亿美元。

本品尚未获准进口,但是Amgen公司已经完成了中国的临床试验。暂无国内企业的申报记录。

(3)Ranibizumab,中文名雷珠单抗,商品名Lucentis(诺适得)。

雷珠单抗是第二代人源化抗VEGF重组鼠单克隆抗体片段,由可降低免疫原性的非结合性人源化片段以及鼠高亲和力抗原决定簇两部分组成。雷珠单抗能与所有活性形式的VEGF-A结合防止它们与VEGFR1及VEGFR2结合,从而减少血管内皮细胞增殖和降低血管通透性,抑制新生血管。FDA批准其用于治疗新生血管型年龄相关性黄斑病变等眼科疾病。

根据诺华与罗氏公司的2016年年报,本品2016年全球销售额为34.41亿美元。

本品已经获准进口,根据重庆市2017年月最新的招标信息,本品0.2mL规格单价为7125元。

上海联合赛尔的新药临床申请尚在审评阶段

1.1.5 CD19

1.1.5.1 概述

CD19、CD21和CD81均为B淋巴细胞特异表面标志,常被用作B淋巴细胞白血病的诊断标志。研究发现,淋巴细胞根据不同抗原表达高低进行增殖和分化。低亲和力抗原受体协助B细胞对各种抗原保持特异性和敏感性。CD19从最早期可识别的B谱系细胞到B细胞母细胞的过程中维持表达,直至成熟浆细胞时消失。

1.1.5.2 代表药物

Blinatumomab,中文名博纳吐单抗,商品名Blincyto。

Amgen公司研发,2014年12月获FDA批准用于治疗费城染色体阴性复发性急性淋巴细胞白血病。Blinatumomab是一种针对CD19/CD3双靶点的鼠源双特异性抗体,通过B细胞的CD19识别位点和T细胞的CD3识别位点,在B淋巴肿瘤细胞周围大量募集肿瘤患者自身T细胞,激活T细胞发挥细胞毒作用。

根据Amgen公司2016年年报,本品2016年全球销售额为9000万美元。

本品尚未获准进口,亦无国产与进口申报记录。

1.1.6 CD25

1.1.6.1 概述

CD25是由IL2RA基因编码的IL-2受体α链。高亲和力IL-2受体由α链(IL2RA)、β链(IL2RB)以及γ链(IL2RG)组成;β链同源二聚体形成中等亲和力IL-2受体;α链同源二聚体形成低等亲和力IL-2受体。CD25通常表达于活化T、B细胞、部分胸腺细胞和髓系前体细胞等。CD25已成为小鼠CD4+FoxP3+Treg细胞表面标志物。但是,人体内发现大部分静息记忆T细胞组成性表达CD25。CD25在大多数B淋巴细胞瘤、部分急性非淋巴细胞白血病、神经母细胞瘤、肥大细胞增多症以及肿瘤浸润性淋巴细胞中表达,能够作为Ⅰ型人类T淋巴细胞白血病病毒受体发挥作用。

1.1.6.2 代表药物

Daclizumab,中文名达珠单抗,商品名Zenapax。

百健艾迪(BiogenIdec)联合艾伯维(AbbVie)公司研发、1997年获FDA批准的人源化单抗,用于防止肾移植患者环孢霉素和糖皮质激素的急性排斥反应。然而在应用的过程中发现,至少有10%患者发生失眠、震颤、头痛、动脉高血压、呼吸困难、胃肠道不良反应和水肿。极少数情况下,药物可导致严重过敏反应。由于缺乏市场需求,2009年停止Zenapax在肾抑制患者急性排斥反应的应用。2016年,FDA获准在采用新商品名称Zinbryta后用于治疗成人复发型多发性硬化症。

本品尚未获准进口,亦暂无国产与进口的申报记录

1.1.7 SLAMF7

1.1.7.1 概述

膜蛋白SLAMF7(signaling lymphocytic activation molecule F7)/CD319/CRACC(CD2-like receptor-activating cytotoxic cells)属于信号淋巴细胞激活分子家族成员,最早研究发现其参与天然杀伤细胞(NK细胞)黏附功能。与正常浆细胞相比,多种免疫细胞包括NK细胞、NK样T细胞、CD8+T细胞、活化单核细胞及树突状细胞均低表达SLAMF7。2008年的一项研究发现多发性骨髓瘤患者浆细胞高表达SLAMF7。

1.1.7.2 代表药物

Elotuzumab,中文名依托珠单抗,商品名Empliciti。

施贵宝与艾伯维联合研发,且于2015年获FDA批准的人源化单克隆抗体,获准Revlimid/地塞米松联用治疗复发型多发性骨髓瘤。Elotuzumab既可通过ADCC途径靶向肿瘤细胞,同时也可以激活NK细胞,最终达到杀死多发性骨髓瘤的目的。目前,多个临床试验正在评测elotuzumab在多发性骨髓瘤前期治疗、中期维持及疾病复发的治疗效果。最令人期待的Ⅲ期临床试验Check Mate 602(NCT02726581)中采用PD-1抗体nivolumab与elotuzumab、地塞米松联用治疗复发型多发骨髓瘤。

根据施贵宝与艾伯维公司的2016年年报,本品2016年全球销售额为1.38亿元。

本品尚未获准进口,亦暂无国产与进口的申报记录。

1.1.8 CD38

1.1.8.1 概述

多种免疫细胞包括CD4+T细胞、CD8+T细胞、B细胞和NK细胞表达膜糖蛋白CD38。CD38在细胞黏附和钙信号转导作用中发挥关键作用。CD38催化环腺苷二磷酸核糖(cyclic ADP-ribose,cADPR)合成及降解。cADPR作用于ryanodine受体(RyRs),参与细胞内钙库的钙动员。研究表明,CD38/cADPR通过RyRs通道的Ca2+释放和介导的Ca2+信号传递,在Ca2+内平衡的调控中发挥着重要的作用。CD38分子是慢性B淋巴细胞白血病的预测因子,也是自身免疫反应性糖尿病的诊断指标,同时还可用于艾滋病和巨细胞病毒的检测及系统性红斑狼疮的病情监测。

1.1.8.2 代表药物

Daratumumab,中文名达雷木单抗,商品名Darzalex。

强生公司开发、2015年获FDA批准的年全人源抗CD38抗体获准用于曾用3种以上疗法的复发型、耐药型多发性骨髓瘤患者。2016年,获准联用lenalidomide(或bortezomib)、地塞米松治疗曾用1种以上疗法的多发性骨髓瘤患者。研究发现,daratumumab通过ADCC以及CDC作用获得杀伤肿瘤细胞的目的。

根据强生公司2016年年报,本品2016年全球销售额为5.21亿美元。

1.2 激活针对肿瘤的免疫固有性和适应性

1.2.1 TNF-α

1.2.1.1 概述

TNF-α是急性炎症反应期释放的细胞因子,主要通过活化单核巨噬细胞分泌,在炎症反应调节和细胞存活过程中发挥关键作用。适量TNF-α有助于肿瘤预防和病原菌抵抗,然而过量TNF-α可能造成多种病理损伤并促进肿瘤发生发展。

1.2.1.2 代表药物

(1)Infliximab,中文名英夫利昔单抗,Remicade。

1998年FDA批准的高特异阻断TNF-α嵌合抗体,用于治疗克罗恩病、溃疡性结肠炎、牛皮癣、银屑病关节炎、强直性脊柱炎及类风湿性关节炎。

根据强生与默克公司的2016年年报,本品2016年全球销售额为81.44亿美元。

本品已经获准进口,根据重庆市2017年7月的招标信息,本品0.1g规格的单价为6071元。

暂无国内企业的申报记录。

(2)Adalimumab,中文名阿达木单抗,商品名Humira。

美国雅培公司联合开发的全人源抗体,用于治疗类风湿关节炎和强直性脊柱炎。Infliximab和adalimumab均能中和血中游离型TNF-α和免疫细胞表面跨膜型TNF-α活性,阻断TNF-α与Ⅰ型TNF-α受体p55及Ⅱ型TNF-α受体p75的亚基结合。

根据雅培公司2016年年报,本品2016年全球销售额为181.37亿美元。

本品已经获准进口,根据重庆市2017年7月最新的招标信息,本品0.8ml:40mg规格的单价为7783元。

华兰基因、正大天晴与通化东宝的临床申请均已获批准。

(3)Certolizumab pegol,中文名赛妥珠单抗,商品名Cimzia。

UCB公司研发、2008年获FDA批准用于克罗恩病、类风湿性关节炎、银屑病关节炎及强直性脊柱炎的治疗。赛妥珠单抗是人源化抗体Fab片段经聚乙二醇化TNF-α抑制剂。

根据UCB公司2016年年报,本品2016年全球销售额为16.38亿元。

本品尚未获准进口,亦无国产与进口的申报记录。

(4)Golimumab,中文名戈利木单抗,商品名Simponi。

强生公司联合研发、2009年获FDA批准的人源化抗体,用于治疗关节炎、银屑病关节炎和强直性脊柱炎等疾病。戈利木单抗是经人源TNF-α免疫humab(Medarex)转基因小鼠产生的杂交瘤克隆中分离获得。

根据强生公司2016年年报,本品2016年全球销售额为22.44亿元。

本品尚未获准进口,强生公司于2014年获准临床试验;而2015年报临床于近期获批。

暂无国内企业的申报记录。

1.2.2 IL-6及IL-6R

1.2.2.1 概述

多功能细胞因子白细胞介素6(IL-6)具备促进和抑制炎症反应的双重作用,在多种疾病发生发展过程中发挥关键作用。组织损伤及细菌感染期间,T细胞和巨噬细胞释放大量IL-6刺激免疫应答。另一方面,IL-6通过抑制TNF-α和IL-1及活化IL-1Ra和IL-10发挥抑制炎症作用。研究发现,IL-6结合IL-6Rα链(CD126),CD126与信号转导组分gp130(CD130)共同组成细胞表面I型细胞因子受体复合物通过JAK-STAT信号转导通路激活下游信号。细胞因子IL-6除存在膜结合受体外,也存在可溶形式的IL-6R(sIL-6R)。研究发现,神经元细胞虽对IL-6单纯刺激无反应,但是sIL-6R调控神经突触生长并促进神经元的存活。

1.2.2.2 代表药物

(1)tocilizumab,中文名托珠单抗,商品名Actemra。

罗氏公司研发,2010获FDA批准的靶向IL-6R的人源化抗体,用于治疗类风湿性关节炎和全身性青少年特发性关节炎。

根据罗氏2016年年报,本品2016年全球销售额为16.08亿美元。

本品已经获准进口,根据重庆市最新的招标信息,本品4ml:80mg规格的单价为1925元。

暂无国内企业的申报记录。

(2)Siltuximab,中文名西妥昔单抗,Sylvant。

2014年杨森公司生产的嵌合单克隆抗体西妥昔单抗靶向细胞因子IL-6治疗艾滋病毒(HIV)和人类疱疹病毒-8(HHV-8)等疾病。Siltuximab阻断IL-6结合可溶性及细胞膜型IL-6R,抑制IL-6介导的B淋巴细胞和浆细胞增殖、VEGF分泌及自身免疫的发生。

根据强生公司2016年年报,本品2016年全球销售额为1273万美元。

本品已经获准进口,根据重庆市2017年7月重庆市最新的招标信息,本品20ml:0.1g规格的单价为4427元。

1.2.3 IgE

1.2.3.1 概述

过敏反应的关键因子IgE主要通过呼吸道和消化道黏膜固有层淋巴组织B细胞分泌合成。阻断IgE合成与IgE炎性反应通路成为抗过敏及抗哮喘潜在药靶。

1.2.3.2 代表药物

Omalizumab,中文名奥马珠单抗,商品名Xolair。

诺华公司研制的人源化抗IgE抗体,用于治疗哮喘、荨麻疹和湿疹等过敏性疾病。Omalizumab降低血浆游离IgE水平,阻断IgE与肥大细胞、嗜碱性粒细胞上IgE受体结合获得治疗效果。临床应用过程中发现,该抗体具有良好安全性和耐受性。

根据诺华公司2016年年报,本品全球销售额为23.78亿美元。

本品尚未获准进口,但诺华公司的临床申请已获批准。暂无国内企业的申报记录。

1.2.4 RANKL

1.2.4.1 概述

Ⅱ型膜蛋白RANKL属于肿瘤坏死因子超家族成员,在骨骼肌、胸腺、肝、结肠、小肠、肾上腺、成骨细胞、乳腺上皮细胞、前列腺及胰腺均有表达。RANKL参与凋亡,同时能够通过免疫系统调控骨再生及重塑。

1.2.4.2 代表药物

Denosumab,中文名地诺单抗,商品名Prolia。

Amgen公司研发、2010年获FDA批准全人单克隆抗体,能够抑制破骨细胞的活化及发展,降低骨吸收,增加骨密度,用于绝经后骨质疏松症的治疗。较其他RANKL抑制剂,denosumab能够在更低浓度下产生药效,同时具有作用时间长和无自身免疫排斥反应等特点。临床研究发现,denosumab可在12h内起效,半衰期约为32天,个别患者的药效可长达6个月。

根据Amgen公司的2016年年报,本品2016年全球销售额为31.60亿美元。

本品尚未获准进口,亦暂无国内外企业的申报记录。

1.2.5 IL-12/IL-23

1.2.5.1 概述

细胞因子IL-12在Th1型细胞介导的炎性免疫反应中发挥关键作用。细胞因子IL-23亦属于IL-12家族,与IL-12共用p40亚单位发挥作用。自身免疫性疾病斑块型银屑病主要表现为炎症斑块和鳞屑状皮肤,伴随IL-12和IL-23等细胞因子异常增高。

1.2.5.2 代表药物

Ustekinumab,商品名Stelara。

强生公司研发、2008年获FDA批准的研发靶向p40亚基阻断IL-12/IL-23细胞因子效应的全人单克隆抗体,用于治疗中度至重度斑块性银屑病,2013年增加治疗牛皮藓性关节炎新适应证。

根据强生公司2016年年报,本品2016年全球销售额为33.32亿美元。

本品尚未获准进口,亦暂无国产与进口申报记录。

Guselkumab是FDA于2017年批准的第2个同类单抗。

1.2.6 IL-1β

1.2.6.1 概述

IL-1β调节炎症免疫反应,过度活化的IL-1β也会引起免疫系统疾病。

1.2.6.2 代表药物

canakinumab,商品名 Ilaris。

诺华公司研发、2009年获FDA批准的靶向IL-1β的全人单克隆抗体药物,用于治疗与cryopyrin蛋白相关的周期综合征(CAPS)。2016年,FDA增加该抗体的3种罕见严重自身炎症疾病适应证包括肿瘤坏死因子受体相关周期综合征(TRAPS)、超免疫球蛋白D综合征(HIDS)/甲羟戊酸激酶缺陷(MKD)和地中海热(FMF)。Canakinumab抗体皮下注射后约7天可达最高血药浓度,绝对生物利用度达到70%。抗体主要通过受体介导的胞饮作用或液相内吞代谢,半衰期大约26天左右。

根据诺华公司2016年年报,本品2016年全球销售额为2.97亿美元。

本品尚未获准进口,亦暂无国产与进口的申报记录。

1.2.7 IL-5

1.2.7.1 概述

细胞因子IL-5调节嗜酸性粒细胞的生长、活化和存活。IL-5在嗜酸性粒细胞从骨髓迁移至肺部及其他器官时发挥关键作用。

1.2.7.2 代表药物

(1)mepolizumab,中文名美泊利单抗,商品名Nucala。

葛兰素史克开发、2015年获FDA批准的一种靶向IL-5的全人源化单克隆抗体,用于治疗严重嗜酸粒细胞性哮喘。Mepolizumab通过直接与细胞因子IL-5结合,阻断IL-5与嗜酸性粒细胞表面的IL-5受体结合,降低组织、血液和痰液中的嗜酸性粒细胞水平及其介导的炎性反应。皮下注射mepolizumab的生物利用度可达80%,大约4~8天达最高血药浓度。

根据葛兰素史克2016年年报,本品2016年全球销售额为1.27亿美元。

本品尚未获准进口,但葛兰素史克的进口临床申请已获批准。

(2)reslizumab,商品名Cinqair。

梯瓦公司研发、2016年获FDA批准的靶向IL-5的全人源单抗,用于治疗嗜酸性粒细胞哮喘。临床应用发现,reslizumab能够降低严重嗜酸粒细胞性哮喘患者的恶化程度,同时提高患者肺功能和降低哮喘程度。常见不良反应包括血液肌酸磷酸激酶增加、肌痛及过敏反应。Mepolizumab和reslizumab均通过蛋白水解酶降解代谢,其生物半衰期分别为20天和24天。

暂无本品的销售额信息。

本品尚未获准进口,亦暂无国产与进口申报记录。

1.2.8 α4β7

1.2.8.1 概述

整合素是淋巴细胞的肠道迁移关键蛋白,在肠道疾病的发生发展过程中发挥关键作用。

1.2.8.2 代表药物

Vedolizumab,维多珠单抗,Entyvio。

日本武田制药开发、2014年获FDA批准的靶向α4β7人源化单克隆抗体,用于中到重度传染性法氏囊病(IBD),后期增加溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)等新适应证。Vedolizumab通过结合淋巴细胞α4β7整联蛋白,预防淋巴细胞迁移入肠组织。与靶向α4那他珠单抗不同,vedolizumab不阻止淋巴细胞迁移进入中枢神经系统。因此,临床应用过程中不会出现乳多空JC病毒介导的进行性多灶性白质脑病。Vedolizumab引起的严重感染比例低,因此在应用前也不需要对结核病毒和乙型肝炎病毒进行筛查。

根据武田制药2016年年报,本品2016年全球销售额为11.50亿元。

本品尚未获准进口,武田制药的进口临床申请已获批准。暂无国内企业的申报记录。

1.2.9 BAFFB

1.2.9.1 概述

细胞激活因子(BAFF)在维持B细胞发育和存活过程中发挥关键作用。研究发现,自身免疫性疾病系统性红斑狼疮(SLE)发生过程中BAFF表达异常增高,引起自身免疫性B细胞异常增殖,进而促进SLE发展。

1.2.9.2 代表药物

belimumab,商品名 Benlysta。

葛兰素史克开发、2011年获FDA批准的靶向BAFF单克隆抗体药物成为56年来第一个用于治疗SLE的药物。Belimumab通过结合BAFF,防止BAFF激活B细胞,导致SLE患者B细胞凋亡,有效阻止SLE患者B细胞造成的自身免疫损伤。

根据葛兰素史克2016年年报,本品2016年全球销售额为4.48亿美元。

本品尚未获准进口,但葛兰素史克的进口临床申请已获批准。

1.3 抗体偶联细胞毒药物 (ADCs)

1.3.1 概述

ADCs(antibody-drug conjugate)是一类将化疗药物与抗体偶联的药物,能够杀死肿瘤细胞,并且不良反应较少。Emtansine (DM1) 以及MMAE是常用的两种偶联化疗药物。

1.3.2 代表药物

(1)ado-trastuzumab emtansine,商品名Kadcyla。

2013年,基因泰克公司研发的通过曲妥珠单抗(赫赛汀)偶联细胞毒性剂DM1靶向HER2。Kadcyla不仅通过曲妥珠单抗阻断HER2/neu受体同二聚化或异二聚化,抑制其介导的信号传导通路,同时DM1进入细胞后结合微管蛋白抑制肿瘤细胞生长。Kadcyla主要用于治疗晚期HER2阳性转移性乳腺癌,常见不良反应包括恶心、乏力、血小板减少和肌肉骨骼酸痛等。临床研究发现,Kadcyla不仅为HER2阳性乳腺癌患者提供更长的无进展生存期,同时其严重不良反应事件仅为赫赛汀及DM1单用的一半。

根据罗氏2016年年报,本品2016年全球销售额为7.47亿美元。

本品尚未获准进口,亦暂无国产与进口申报记录。

(2) Brentuximab vedotin,商品名Adcetris。

本品是一种偶联抗CD30抗体和MMAE的药物。2011年获批主要用于治疗霍杰金淋巴瘤(HL)和一种罕见的系统性间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)。抗肿瘤特异性蛋白的单克隆抗体联合细胞毒药物成为未来ADCs的发展趋势。多项研究发现,这些具有特异靶向肿瘤细胞的ADCs具有令人期待的治疗效果。例如用于乳腺癌及黑色素瘤的glembatumumab vedotin (anti-HPNMBADC),用于慢性淋巴细胞白血病的cituzumab vendotin (anti ROR1ADC)。

根据武田制药2016年年报,本品2016年全球销售额为1.73亿美元。

本品尚未获准进口,亦暂无国产与进口申报记录。

2 靶向免疫细胞/免疫节点相关单克隆抗体进展

2.1 靶向免疫抑制分子

2.1.1 CTLA-4

2.1.1.1 概述

白细胞分化抗原细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)是一种T细胞跨膜受体。CTLA-4与其配基B7分子结合后抑制T细胞免疫活性,诱导免疫耐受的形成。

2.1.1.2 代表药物

Ipilimumab,中文名伊匹木单抗,商品名Yervoy。

2011年FDA批准的靶向CTLA-4全人单克隆抗体获批用于黑色素瘤的治疗,后扩展到转移性肾癌、淋巴瘤、胰腺癌、前列腺癌、肺癌和膀胱癌等肿瘤疾病。Ipilimumab的半衰期约为15天,常见不良反应主要是T细胞过度活化和增殖引起免疫不良反应,发生率约为10%~20%。

根据施贵宝2016年年报,本品2016年全球销售额为14.03亿元。

本品尚未获准进口,但施贵宝的进口临床申请已获批准。

2.1.2 程序性细胞死亡蛋白1(PD-1,CD279)

2.1.2.1 概述

PD1属于免疫球蛋白超家族的细胞膜受体,主要表达于T细胞及B细胞。PD-1受体存在PD-L1和PD-L2两种配基。PD-1活化T细胞,与其配基结合抑制T细胞活性。PD-1抑制性免疫信号通过促进淋巴结抗原特异性T细胞凋亡和减少调节性T细胞凋亡实现。研究发现,靶向PD-1抑制性免疫信号通路成为治疗感染疾病、肿瘤和自身免疫性疾病的潜在药靶。

2.1.2.2 代表药物

(1)pembrolizumab,商品名Keytruda。

默沙东研发,2014年获FDA批准的第一个获准的抗PD1单抗,主要用于伊匹单抗(ipilimumab,抗CTLA-4抗体)治疗无效的不可切除性或转移性黑色素瘤患者。单抗通过结合T细胞PD-1,阻断肿瘤细胞通过PD-L1产生的信号重新激活免疫系统对抗肿瘤。

根据默克公司2016年年报,本品2016年全球销售额为12.43亿美元。

本品尚未获准进口,但默克公司的进口临床申请已获批准。

(2)nivolumab,中文名纳武单抗,商品名Opdivo。

2014年12月,施贵宝公司靶向PD-1的全人源纳武单抗上市用于治疗晚期鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)患者。Nivolumab主要的不良反应包括肺、结肠、肝、肾及甲状腺的严重免疫炎症反应等。

根据施贵宝2016年年报,本品2016年全球销售额为40.77亿美元。

本品尚未获准进口,但施贵宝的进口临床申请已获批准。

暂无国内企业的申报记录。

(3)atezolizumab,商品名Tecentriq。

2016年,基因泰克公司靶向PD-L1单抗atezolizumab(Tecentriq)获准用于膀胱癌和转移性非小细胞肺癌的治疗,目前正在进行结肠癌、黑色素瘤、乳腺癌及肾癌的临床试验。临床需要每3周静脉输注1200mg单抗,常见不良反应包括恶心、尿路感染、疲乏及食欲减退等。

暂无本品的销售额记录。

本品尚未获准临床,罗氏公司的进口临床申请已获批准。

暂无国内企业的申报记录。

2.2 靶向免疫激活分子如 CD137/OX40

2.2.1 概述

肿瘤坏死因子受体超家族成员4(TNFRSF4,CD137,OX40)主要表达在活化T细胞及炎症反应过程的树突细胞、B细胞、滤泡树突细胞、NK细胞、粒细胞及血管壁细胞。CD137在调节肿瘤免疫及T细胞活化、增殖、黏附等方面发挥关键作用。

2.2.2 代表药物

utomilumab

2016年,辉瑞公司与美国国家癌症研究所(NCI)联合研发全人IgG2单克隆抗体utomilumab。此激活型单抗结合CD137诱导T细胞免疫反应,与抗D-1单抗联用产生更强的抗肿瘤效果。

3. 其他

3.1 抗IL-17A治疗炎性相关疾病

3.1.1 概述

细胞因子IL-17A主要通过T细胞产生,与其受体IL-17RA、IL-17RF结合后刺激纤维细胞、胆道上皮细胞释放IL-1、IL-6、TNF-α以及CXCL1等促炎因子,最终导致类风湿性关节炎、牛皮癣和多发性硬化等慢性炎性疾病。

3.1.2 代表药物

(1)secukinumab,苏金单抗,Cosentyx。

2015年,诺华公司全人源IgG1κ型抗IL-17A抗体苏金单抗(secukinumab,Cosentyx)上市用于治疗中度、重度斑块状银屑病及强直性脊柱炎。

根据诺华公司2016年年报,本品2016年全球销售额为11.92亿元。

本品尚未获准进口,诺华公司的进口临床申请已获批准。暂无国内企业的申报记录。

(2)Ixekizumab,伊珠单抗Talz。

礼来公司研发、且于2016年获FDA的人源化单克隆抗体,成为第二个获准上市的IL-17A单抗,用于治疗成人中重度斑块状银屑病。

(3)brodalumab (Siliq)

2017年2月FDA批准、Valeant公司研发的抗IL-17A受体单克隆抗体获准用于治疗中重度银屑病,成为第一个受体水平阻断IL-17A信号通路的单抗。3种靶向IL-17A的抗体均可通过皮下注射获得满意的治疗效果。

3.2 炭疽毒素保护抗原 (PA)

3.2.1 概述

罕见疾病吸入性炭疽由吸入炭疽杆菌孢子所致,主要通过空气释放扩散。当人体接触到受感染的动物、或受污染的动物产品或人为蓄意释放(生化袭击)的炭疽孢子后引发感染。炭疽杆菌能在体内增殖并产生毒素,引发严重不可逆的组织损伤并导致死亡。2001年炭疽杆菌恐怖袭击造成5人死亡事件,不仅发现炭疽毒素对多种抗生素耐受,同时发现对抗或者中和毒素可能是新的有效治疗手段。

3.2.2 代表药物

(1)raxibacumab瑞西巴库单抗

美国人类基因组科学公司研发、2012年获FDA批准的靶向PA人源化单抗,用于治疗吸入性炭疽。Raxibacumab主要通过皮下注射,不能用于静脉输注或皮内注射。

(2)Obiltoxaximab (Anthim)

Elusys Therapeutics研发,2016年获FDA批准的嵌合单克隆抗体,用于治疗与预防吸入性炭疽的治疗及预防性药物。静脉注射obiltoxaximab能够在获得性免疫系统激活前提供大约2~3周左右的PA中和效应。

3.3 达比加群酯 (diabigatran)

Diabigatran是新一代口服抗凝药物直接凝血酶抑制剂,2010年获批用于预防非瓣膜性房颤患者的卒中和全身性栓塞,目前此适应证在全球多个国家获准。Diabigatran提供的抗凝效果稳定且有效,同时极少会有药物相互作用的发生,无需进行常规的凝血功能监测或剂量调整。2015年,勃林格殷格翰公司研制的具有拮抗diabigatran效应的单克隆抗体idarucizumab (Praxbind)获批。此抗体可以在数分钟内逆转diabigatran的抗凝作用,有效防止diabigatran使用者因偶然出血造成的致命伤害。

根据勃林格殷格翰的2016年年报,本品2016年全球销售额为2723万美元。

本品暂未获准进口,勃林格殷格翰的进口临床申请尚在审评中。暂无国内企业的申报记录。

3.4 PCSK9

3.4.1 概述

最近研究发现,PCSK9(Proprotein convertase subtilisin/kexintype9)在维持脂蛋白内稳态过程中发挥关键作用。PCSK9在肝细胞表面结合低密度脂蛋白受体(LDLR)并介导LDLR的降解。由于LDLR是LDL清除的主要受体,所以异常增高的PCSK9不仅导致LDLR水平降低,同时引起LDL-C水平增高。功能获得型和功能缺失型PCSK9突变分别导致高胆固醇血症和低胆固醇血症。

3.4.2 代表药物

alirocumab(Praluent)与evolocumab(Repatha)

赛诺菲的alirocumab(Praluent)与Amgen公司的evolocumab(Repatha)于2015年同年获准治疗动脉粥样硬化性心血管疾病或杂合子家族性高胆固醇血症。抗PCSK9单抗均可通过皮下给药,抑制PCSK9与LDLR结合,进而提高LDLR表达并降低LDL-C水平。

根据赛诺菲与Amgen公司的2016年年报,Praluent 与Repatha 2016年全球销售额分别为1.59亿美元1.65亿美元。

两者均尚未获准临床,亦暂无国产与进口申报记录。

4 总结

在过去30年间,FDA批准了多种用于疾病治疗和诊断的单克隆抗体药物。单克隆抗体药物在自身免疫病和肿瘤治疗领域获得巨大进展,同时也是医药领域增长速度最快、最有前景的发展方向。目前用于治疗风湿性关节炎的单抗药物占据约13%的市场份额。单克隆抗体药物在血液病(如慢性淋巴细胞白血病和霍奇金淋巴瘤等)、实体瘤(如鳞状细胞癌等)、原发性肿瘤(如多形性成胶质细胞瘤等)和肿瘤转移(如骨转移)治疗过程中发挥重要作用。同时单克隆抗体药物也展示出对呼吸系统疾病(如过敏性哮喘)、中枢神经系统退行性疾病(如多发性硬化)及慢性胃肠道病症(如克罗恩病)治疗前景。

近年来我国生物医药领域取得了显著的进步。作为仿制药大国,在生物仿制药领域也有一定的发展。我国已批准上市的生物药物中,大部分属于仿制药。而国内正在研究的100多个生物药物中,大部分属于改进型仿制药。但是由于我国到目前为止没有出台针对生物仿制药的法规与指导原则,仍然是按照现行的《药品注册管理办法》第12 条规定:生物制品仿制药按照新药申请程序注册,因此浪费大量不必要的资源,导致国内开发生产生物药物特别是单克隆抗体药物的成本高昂。对我国而言,出台生物仿制药特别是单克隆抗体仿制药的指导原则是迫切的要求。CFDA 启动生物仿制药指南制定的前期工作,有关负责人表示,指南将进一步完善生物仿制药的技术要求和质量控制管理规定,以简化审批程序。生物仿制药简化审批程序才刚刚开始,但面对即将到来的生物仿制药发展机遇,指南的制定将对我国生物仿制药行业发展起到重要的推动作用。

单克隆抗体:生物类似药开发的秘钥

分析师认为,未来几年生物类似药(biosimilars)市场将呈现急剧扩容之势。这种增长在很大程度上基于这样的事实:随着多只“重磅炸弹”级单克隆抗体(mAb)生物制品专利到期,单克隆抗体生物类似药有望在未来几年内获得批准上市。如英夫利昔单抗(类克,强生)、曲妥珠单抗(赫赛汀,罗氏)和阿达木单抗(修美乐,雅培)等将面临专利到期问题。

欧洲药品管理局(EMA)在2013年批准第一个单克隆抗体生物类似药Celltrion公司和Hospira公司开发的英利昔单抗(Remsima/Inflectra)。而在新兴市场,随着监管部门对批准生物类似药途径越来越清晰,单克隆抗体生物类似药将获得更多发展机会。生物类似药制造商对医生、药剂师和患者的教育,以及各国政府大力支持,还有待于进一步加强。同时,如果需要单克隆抗体生物类似药和生物类似药的市场作为一个整体,更应该充分发挥其潜力。

麦肯锡公司估计,在开发的生物类似药中,40%是单克隆抗体。2012年3月的数据显示,正在开发单克隆抗体生物类似药为73只,其中59只处于临床前研究阶段,5只处于Ⅰ期或Ⅱ期临床研究,9只处于Ⅲ期临床研究。

至少有20家公司在开发曲妥珠单抗生物类似药。目前获得批准的生物类似药类别和数量都相对较小。单克隆抗体占据生物制品的较大比例。到2020年,数只年销售额超过50亿美元的单克隆抗体类药物将会专利到期,单克隆抗体生物类似药的开发将迎来带来极大的机遇。

利好与挑战并存

单克隆抗体生物类似药获批并不能保证其能够取得成功。制造商必须首先说服医生、药剂师和患者,还需要提供大量的临床数据以获得广泛认可。

单克隆抗体在新兴市场渗透率是有限的,主要是由于其成本高。因此,在这些国家中推出市场规模较大的单克隆抗体生物类似药将会获得巨大机遇。

在审批途径往往较为宽松或目前正在制定相关政策发展中国家,政府(如巴西和印度)以及跨国公司都在寻求推出单克隆抗体生物类似药。单克隆抗体生物类似药可以相对快速地在这些新兴市场推出,而企业也能获得市场经验以及可用于发达国家市场审批过程中所需要的数据。跨国公司更倾向于与本地制药或生物技术公司建立合作伙伴关系,以更方便地进入新兴市场。

欧盟已批准Celltrion公司和Hospira公司合作开发的英利昔单抗(Remsima/Inflectra)单克隆抗体生物类似药,这对未来单克隆抗体生物类似药的批准具有重要里程碑意义。

该批准的重要意义,不仅是因为在发达市场获得批准的第一个单克隆抗体生物类似药,而且还因为批准包括所有与品牌产品相同的自身免疫性疾病适应症,包括类风湿关节炎(RA)、强直性脊柱炎(AS)、克罗恩氏病(CD)、溃疡性结肠炎(UC)、银屑病关节炎(PSA)和银屑病。该生物类似药的开发,不仅显著节省成本和时间,更重要的是将最终对患者产生深远的影响。

另外,单克隆抗体生物类似药获得批准并不能保证其能够取得成功。生物类似药制造商必须首先说服医生、药剂师和患者,使用单克隆抗体生物类似药是安全和有效的,进行产品上市后的教育,这将需要提高企业的营销力度。此外,还需要政府的大力支持,鼓励单抗生物类似药能够被接受。当然,生物类似药制造商还需要提供大量的临床数据(如G-集落刺激因子)以获得广泛认可。

最后,大多数主要的跨国制药公司都在开发单克隆抗体生物类似药,包括辉瑞、安进、默克雪兰诺和勃林格殷格翰。领先的仿制药公司,包括山德士、麦兰和梯瓦,在该领域也是非常活跃。

因此,分析人士预计,未来的几年里,在发达国家和新兴市场将会有多只单克隆抗体生物类似药将被批准上市,如果这些产品能够被接受,将有助于生物类似药市场的显著快速成长。

复杂性决定开发难度

单克隆抗体生物类似药需要企业具有非常强大的创新能力,针对合适的研究终点和通过尽可能少的患者尽快设计适当的临床试验。同时,还需要现代化的生产设备和技术。

较小的蛋白质生物类似药已通过欧洲药品管理局(EMA)批准上市,如红细胞生成素、非格司亭、生长激素和促卵泡素α,而单克隆抗体更大、更复杂,难以充分证明其生物相似性。单克隆抗体的这种复杂性,需要更复杂的制造工艺,其中糖结构很重要,可以影响药物的药效。

单克隆抗体生物类似药需要企业具有非常强大的创新能力,包括最先进的分析来确定产品的初级和高级结构,选择合适的动物模型,仿真工具和复杂的设备,针对合适的研究终点和通过尽可能少的患者尽快设计适当的临床试验。同时,还需要现代化的生产设备和技术,才能够开发和生产出单克隆抗体生物类似药。

由于具有了这样广泛的要求,很多公司,特别是规模较小的公司,就不具备单克隆抗体生物类似药开发的能力,只能通过合作伙伴关系,集合各自的优势进行开发。

建立合作伙伴关系的公司包括:美国Hospira公司和韩国Celltrion公司、默克雪兰诺公司和印度雷迪博士实验室、三星和默沙东与Biogen公司、安进和阿特维斯或日本第一三共制药、百特和Coherus公司。

此外,较为复杂的生物类似药的开发成本相当昂贵,投入高达2亿美元,包括建设符合GMP规范的哺乳动物细胞培养设备,一支高学历、经验丰富的员工队伍等。

监管政策需要明确

新兴市场国家都在积极为生物类似药的批准发布相关政策,而且正迅速赶上。国家食品药品监督管理总局也开始对生物类似药审批程序进行征求意见。

单克隆抗体生物类似药开发的最大挑战,在于满足世界上不同国家/地区的需要,但在审批过程中缺乏透明度。欧洲无疑在这方面取得了领导者角色,自2006年以来建立了初具规模的生物类似药审批途径。在2012年,欧洲药品管理局 (EMA)还发布了最终的指导原则,《单克隆抗体生物类似药的非临床和临床要求》,包括药理毒理学、药代动力学信息、药效、疗效和安全性研究。

在2013年,该机构还发布了生物类似药与参比制剂比较的概念文件草案;类似的指导原则,临床和非临床的要求也进行了更新,并作出调整,以便当地申请者在新兴市场进行的临床试验可被采用。

美国的生物类似药政策就落后于欧洲。虽然美国自2010年3月开始采取相应措施,但缺乏美国FDA有关具体要求的指导原则,这对于生物类似药制造商来说,开发充满了不确定性。这种不确定性在2012年有所缓解,FDA发布了如何证明生物相似性以及可以用来评估生物相似性的数据的指导文件草案,同时还建议开发者在开发过程中与FDA合作。

在美国,对品牌产品生物类似药的更多指导原则也非常值得期待。在2013年,FDA推出了生物类似药用户收费方案。在该指导文件中,FDA强调该机构和生物类似药制造商之间的相互作用,并指出每种产品将根据具体情况逐案进行评估。

虽然这种方法使生物类似药生产商具有更多的灵活性,但它可能导致制药商在美国市场也可能缺乏安心投资于产品开发的信心。另外,制药公司还面临着对生物类似药替代品牌药可能的州级法规,如最近在美国加州就出台了相关政策。

在亚太地区,日本也发布了针对生物类似药的监管政策,而且几只产品已在日本获得批准上市。韩国也推出了类似的批准政策。2013年,澳大利亚治疗物品管理局也发布了生物类似药审批的指导原则。

很多新兴市场国家都在积极为生物类似药的批准发布相关政策,而且正在迅速赶上来。巴西、墨西哥、委内瑞拉、哥伦比亚和印度现在至少发布了生物类似药审批的草案。俄罗斯也正在制定审批途径,亚洲和非洲多个国家在采取相应措施。中国的国家食品药品监督管理总局也已开始对生物类似药审批程序进行征求意见。

不同国家生物类似药审批途径各不相同。在发达国家,审批途径往往是非常严格的。生物类似药开发者需要规划临床试验和开发流程,以满足每个不同国家各种严格的审评规定。有实力者开始仔细研究各相关国家的指导原则,根据各种要求制定单克隆抗体生物类似药发展战略的细节。

由于生物类似药(包括单克隆抗体)具有独特的性质,监管决定确实需要逐项地作出。每项评估必须是具体针对特定公司的创新产品和生物类似药产品,并考虑每项申请的特点,以及与其他申请的关联性。

总体判断生物相似性是至关重要的,对于生物类似药申请者,需要证明产品差异对质量、安全性或疗效有无临床意义的影响。

编译/李勇

来源/美国《国际生物制药》

原文标题/Monoclonal Antibodies Key to Unlocking the Biosimilars Market

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